2025肿瘤健康管理大会上，中国医学科学院肿瘤医院李俏教授针对HR+/HER2-且携带gBRCA突变的早期乳腺癌患者的治疗进展进行了介绍。会后，肿瘤瞭望就该类患者临床治疗药物选择、治疗中患者的不良反应及PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂的使用顺序等问题采访了李俏教授。李俏教授表示，对于此类患者，PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂均展现出显著的强化治疗效果，但两者的使用顺序及联合方式尚存争议，应结合研究数据和药物可及性进行治疗选择。
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编者按：2025肿瘤健康管理大会上，中国医学科学院肿瘤医院李俏教授针对HR+/HER2-且携带gBRCA突变的早期乳腺癌患者的治疗进展进行了介绍。会后，肿瘤瞭望就该类患者临床治疗药物选择、治疗中患者的不良反应及PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂的使用顺序等问题采访了李俏教授。李俏教授表示，对于此类患者，PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂均展现出显著的强化治疗效果，但两者的使用顺序及联合方式尚存争议，应结合研究数据和药物可及性进行治疗选择。
01
《肿瘤瞭望》：PARP抑制剂在gBRCA突变HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗中已展现出良好疗效。请问这类患者的主要获益人群是哪些（是仅限于gBRCA突变者，还是也包括HRRm突变者，或是所有符合条件的患者）？此外，辅助治疗方案（包括剂量和疗程）是否需要严格参照OlympiA研究设计？
李俏教授：目前，OlympiA研究数据已经公布，因此我认为，在临床治疗中应严格遵守OlympiA研究的入组标准来选择治疗人群，这也是适应症中所规定的治疗人群[即接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）、HER2-早期高风险乳腺癌患者]。
对于三阴性乳腺癌患者，入组条件相对宽泛。如果患者存在胚系BRCA 1/2突变，同时淋巴结阳性或肿瘤＞2cm，即可认为其符合入组条件。另外，新辅助治疗之后且non-pCR的三阴性乳腺癌患者也符合条件。
对于Luminal且HER2-胚系突变的患者而言，入组条件可能适当缩窄。主要是针对N2及以上的患者和新辅助之后CPS评分更高（即更高危）的人群。在临床治疗中，我们应遵守OlympiA的入组标准来为患者进行用药推荐。
02
《肿瘤瞭望》：在使用PARP抑制剂对gBRCA突变HER2阴性早期乳腺癌患者进行辅助治疗时，有哪些需要特别注意的事项？如何有效避免或减轻可能发生的不良反应？
李俏教授：的确，在长期用药过程中，我们应关注患者不良反应的发生。OlympiA临床试验显示，研究组3/4级不良事件的发生率比对照组高出约10%。其中，主要的不良反应是贫血，但大部分为1/2级，发生率并不高。此外，还有一些患者的主要不良反应为胃肠道反应，如恶心等，但大多在1/2级范围内。整体来看，患者3/4级不良反应的发生率在10%以内。
这些不良反应提醒我们在临床实践中应给予患者更多关注。例如，应适当监测患者的血象，早期可考虑每2周或4周监测一次。当患者的血象基本稳定后，可延长至每三个月监测一次。对于重度贫血或重度骨髓抑制的患者，需要进行剂量调整。目前我们的用药剂量是300毫克bid（每天两次），有些患者可以酌情减量，如早150毫克、晚300毫克。对于高龄、身体相对虚弱的患者，我们可以采取早150毫克、晚150毫克的剂量策略，来减少不良反应的发生。同时，也可以考虑联合使用补血药物和改善营养状态的药物，减少治疗给患者带来的不良反应。
03
《肿瘤瞭望》：对于HR+/HER2-且携带gBRCA突变的高危早期乳腺癌患者，您在临床治疗中是否会考虑将PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂同时应用？如果考虑两者同时使用，那么您更倾向于联合应用还是序贯应用？
李俏教授：HR+/HER2-且携带gBRCA突变的高危早期乳腺癌患者疾病复发风险较高，OlympiA研究、monarchE研究、NATALEE研究等也给出了PARP抑制剂或CDK4/6抑制剂强化治疗的策略，因此，在临床治疗中我会考虑使用PARP抑制剂或者CDK4/6抑制剂。这两者的使用顺序可以从以下几个方面进行考虑：
首先，OlympiA研究为这类患者提供了非常好的强化治疗策略，随访6年结果显示，奥拉帕利组较安慰剂组在6年iDFS率上有9.4%的显著提升，这强有力的支持了PARP抑制剂的使用。同时，monarchE研究和NATALEE研究也给出了CDK4/6抑制剂的强化治疗策略，其iDFS获益绝对数值在3~5%，虽然相较于OlympiA研究的获益数值略小，但同样具有统计学意义，且在辅助治疗中已达到了较好的获益。
△OlympiA研究6年随访IDFS结果
关于联合还是序贯使用这两类药物，我更倾向于序贯使用。主要是因为这两类药物的不良反应有重合，尤其是血液学毒性，为了避免不良反应的叠加，我更建议患者序贯使用。毕竟这些患者还未出现复发，我们给予的治疗是预防性的，需要更多关注患者的生活质量。
至于哪种治疗应更前线实用，目前存在很大争议。OlympiA研究对于精准筛选的BRCA突变人群具有更强的靶向性特征，PARP抑制剂药物特异性高，靶向性强。而CDK4/6抑制剂则是对肿瘤细胞周期的抑制，整体而言精准性相对较弱。从OlympiA研究来看，PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌患者中的iDFS获益的绝对值更大。但从OlympiA研究6年的亚组分析结果看，三阴性乳腺癌获益程度更显著，Luminal亚型乳腺癌患者的iDFS曲线差异相对较小，显著性水平相对低。这在一定程度上增加了CDK4/6抑制剂强化使用的权重。
△OlympiA研究6年随访亚组分析结果
然而，就我个人而言，我更看重靶向性和整体研究数据的获益，因此可能更倾向于PARP抑制剂更早使用。当然，也有专家会考虑到药物可及性，毕竟PARP抑制剂目前还是全自费的，而CDK4/6抑制剂已纳入医保。在这些考虑下，也可以先考虑使用CDK4/6抑制剂，之后PARP抑制剂可及性增强，再使用PARP抑制剂进行强化治疗。
李俏教授
副主任医师、硕导
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺专委会常委兼秘书长
北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。
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